NEuTron capTUre therapy of thoracic tumors with New fOrmulations

L’obiettivo principale di NeTTuNo è lo sviluppo delle condizioni necessarie ad applicare la BNCT a tumori toracici che oggi non hanno cura, in particolare: tumori diffusi del polmone, mesotelioma, recidive cutanee del tumore della mammella. Se da un lato si intende completare la ricerca già iniziata per arrivare all’applicazione clinica della BNCT utilizzando il carrier del boro BPA, dall’altro si vuole testare l’efficacia di nuove formulazioni boronate che in futuro possano essere usati come farmaci. Gli esperimenti saranno condotti in colture cellulari e in modelli animali, soprattutto per il test di nuove sostanze, e su pazienti dell’Istituto Oncologico Veneto per quanto riguarda lo studio di biodistribuzione del boro in recidive cutanee del tumore alla mammella con BPA-F18.

L’Infrastruttura più importante che si crea con questo progetto è un insieme di gruppi mutlidisciplinare che apportano al progetto le proprie competenze in ambito fisico, biologico, chimico e medico. Le persone coinvolte nel progetto provengono da gruppi che lavorano in tutta Italia, in Università e Istituti di Ricerca, e fanno capo alle due Unità di Pavia e di Legnaro. Quindi gli obbiettivi del progetto sono:

UNIFICARE i gruppi che si dedicano alla BNCT in Italia: INFN : Pavia e Laboratori Nazionali di Legnaro; Università : Firenze, Novara, Padova, Pavia, Potenza, Torino; FOCALIZZARE gli sforzi su tumori diffusi senza possibilità di cura, su cui i medici hanno espresso interesse a provare la BNCT su nuovi trattamenti; EVOLVERE a carriers più efficaci in quanto la BPA garantisce rapporti di concentrazione intorno a 4; AVVIARE presso l’Istituto Oncologico Veneto (IOV) di Padova la misura del Boro in pazienti (è appena stato finanziato un progetto dal MINISTERO DELLA SALUTE – primo in Italia). I tumori per i quali verrà studiata la fattibilità della BNCT, selezionati in collaborazione con il gruppo di medici, sono quelli che non hanno possibilità di cura e quindi necessitano di nuove strategie di trattamento. In particolare i medici di Pavia voglio applicare la BNCT al Mesotelioma; mentre a Padova sono state selezionate le recidive cutanee del tumore alla mammella, dove è già attivo un finanziamento delnettuno-297x300 Ministero della Salute allo IOV finalizzato per la misura del Boro in pazienti; di generale interesse è l’applicazione della BNCT ai tumori toracici a primitività ignota. Inoltre si proseguiranno gli studi, iniziati con il finanziamento FIRB-giovani (PV-FI), sull’applicazione della BNCT all’Osteosarcoma del ginocchio e gli studi sui Tumori Polmonari Diffusi; dove è già stata acquisita esperienze per: il modello animale, le misure del Boro e per l’irraggiamento in vivo.

NeTTuNO si inserisce in 2 dei 3 obiettivi fondamentali del programma europeo: Excellent Science, Societal Challenges. Per di più si propone un nuovo approccio per tumori oggi incurabili e quindi si inserisce bene nel teme salute. Inoltre riguarda il trasferimento di tecnologie nucleari al campo biomedico e potrebbe spingere alla produzione industriale delle nuove sostanze testate.

Il progetto è suddiviso in tre fasi (“Work Plan” WP):

WP1 : New Carriers Firenze, Novara, Padova, Pavia, Potenza, Torino WP2 : Boron Uptake Study in Patients Padova, Pavia WP3 : Beam Design Pavia

Report Status Report NETTUNO al 31-12-14

WP1 : New Carriers La WP1 parte dal Set-Up di un modello animale con mesotelioma umano o altri tumori toracici, per la BNCT di tumori polmonari diffusi con la nuova molecola Gd-B-LDL. Quindi in collaborazione con dr Giulia Stella del Policlinico S. Matteo si coltiveranno cellule di Tumori polmonari umani e a Torino si inietterano nei topi. Seguiranno studi di assorbimento del Boro (MRI e metodi nucleari) e l’irraggiamento in vivo dopo la somministrazione del Boro.

Oltre al mesotelioma verrà studiata l’applicabilità della BNCT sulle cellule staminali tumorali. I chimici di Pavia modificheranno una sostana già testata su cellule tumorali staminali (CD133+), che ha dimostrato ottime capacità di assorbimento. Seguiranno dei Test di assorbimento in colture cellulari di CD133+ e successivamente l’Irraggiamento di colture cellulari per ottenere la curva di sopravvivenza cellulare.

Infine si faranno test di nuove sostanze borate per assicurare una miglior performance rispetto alla BPA. Le sostanze borate verranno prodotte in collaborazione con i chimici di Firenze, Padova e Potenza; di queste verranno fatti test di assorbimento in culture cellulari. Successivamente, altre colture, verranno irraggiate per ottenere le curve di soppravivenza cellulare; per poi passare alla somministrazione ai modelli animali per ricavarne la farmacocinetica.

WP2 : Boron Uptake Study in Patients La WP2 ha già ottenuto un finanziamento dal Ministero della Salute, per studiare la distribuzione della BPA-F18 in pazienti affetti da recidive cutanee del tumore alla mammella. Inoltre verrà studiata la distribuzione dello stesso vettore borato in pazienti affetti da tumori toracici diffusi. Il Boro verrà quantificato con la tecnica non invasiva della PET, e l’insieme dei risultati ottenuti con BPA non fluorinata su animali e con BPA-F18 su pazienti affetti dagli stessi tumori permetterà di completare lo studio di fattibilità necessario per passare alla fase clinica.

WP3 : Beam Design Nella WP3 si pianificherà la fase clinica della BNCT, quindi si progetterà un fascio di neutroni adatto a trattare tumori toracici diffusi e recidive cutanee. La progettazione verrà fatta con l’ausilio di software di simulazione Monte Carlo come MCNP, partendo da TAC di pazienti con i tumori citati in precendenza. Le simulazioni verranno fatte utilizzando due diverse sorgenti di neutroni: la classica sorgente da reattore nucleare, come il TRIGA MARK II del LENA a Pavia; e una sorgente innovativa da acceleratore di protoni, come quello in fase di progettazione nei Laboratori INFN di Legnaro.

Chi partecipa al Progetto Responsabile Nazionale:

Saverio Altieri

Responsabili Locali:

Silva Bortolussi

Enrico Fagotti

Sezioni INFN Coinvolte :

Pavia

Padova (LNL)

Collaboratori Italiani :

Policlinico S.Matteo

Maugeri

Univ. Firenze

Univ. Novara

Univ. Padova

Univ. Pavia

Univ. Potenza

Univ. Torino

Collaboratori Esteri :

HUCH, Finlandia

CNEA, Argentina

INL, Idaho, USA

Sezione INFN Pavia :

Saverio Altieri

Francesca Ballarini

Silva Bortolussi

Antonio De Bari

Elio Giroletti

Ian Postuma

Nicoletta Protti

Giuseppe Zanoni

Sezione INFN Padova :

Laura Evangelista

Enrico Fagotti

Policlinico S.Matteo :

Giulia Stella

M. Luisetti

Maugeri :

G. Stassi

Univ. Firenze :

Laura Ciani

Sandra Ristori

Univ. Novara :

Luigi Panza

Univ. Padova :

P. Colautti

G. Iori

D. Moro

Univ. Pavia :

James Bakeine

L. Casolino

Cinzia Ferrari

A. Zonta

Univ. Potenza :

P. Ricciardi

Univ. Torino :

S. Aime

A. Deagostino

S. Geninatti-Crich

A. Toppino

HUCH, Finlandia :

per un diretto rapporto con la BNCT clinica, fondamentale soprattutto per WP2 in clinica cui verrà somministrata la BPA-F18 ai pazienti.

CNEA, Argentina :

Fondamentale scambio di ricercatori per la dosimetria computazionale, il treatment planning, la progettazione dei fasci e l’inter-comparison di misure di concentrazione di Boro.

INL, Idaho, USA :

spettrometria neutronica nelle facilities di irraggiamento